罕见病是当今医学重大瓶颈问题，其研究具有独特的科学、社会学、伦理学价值。结合临床表型与组学信息的创新诊断方法可以实现某些罕见病的早期诊断和干预，有效改善疾病预后。罕见病研究对新药研发也起到支撑作用，在解释药物作用机制、发现常见疾病治疗靶点、探索创新性治疗方法、推动制药产业发展上均具有重要意义。由于罕见病患病率低且随访困难，病例注册登记系统及大型队列的建立对罕见病的临床服务和研究至关重要。中国国家罕见病注册系统及其队列研究将为此提供关键支持。全国20余家研究单位将合作建立首个国家罕见病注册登记系统，开展超过50种、不少于5万例罕见疾病的注册登记，整合临床信息及生物组学信息，并在此基础上开展大型队列研究。本项目将首次获得中国人群特异性的罕见病基本信息，为罕见病相关政策制定提供依据，系统性阐释中国人群疾病发病机制，提高罕见病诊疗总体水平，助力新药研发，推动相关健康产业进一步发展。国家罕见病注册系统及其相关队列研究的建立将极大地推动我国罕见病及精准医学研究跨越式进入国际先进行列，是健康中国建设的重要战略实践。

一、概述

罕见病一般指患病率低于7/10 000的疾病，95%的罕见病目前没有特效治疗药物，是当今医学的重大瓶颈问题[1,2]。尽管单一罕见病患病率低，但由于病种多达5 000～8 000种，因此患者总数庞大[3]；中国有超过1 680万例罕见病患者，罕见病研究具有重要意义。罕见病的临床队列研究具有独特的科学价值。由于大多数罕见病为单基因遗传性疾病，罕见病领域的研究进步常常会带来疾病诊治的突破点。此外，罕见病患者往往由于疾病而成为社会弱势群体，而社会对这一群体关注不足。因此，对罕见病的研究具有社会学和伦理学的巨大意义，充分体现了对弱势群体的关怀和社会公平原则。

精准医学即充分考量患者在基因、环境及生活方式中存在的个体差异以达成最有效的个体化疾病诊疗和预防的医学模式[4]，其主要突破点在于临床数据与组学数据的大规模采集、表型数据提取与标准化、表型数据与组学数据的融合、整合的生命组学数据的深度挖掘及相应转化研究。而罕见病研究一直受困于样本量小、患者分散、随访不足、组学数据缺失等因素。因此，精准医学的技术体系为罕见病研究困境提供了最理想的解决方案，可以有效助力罕见病研究的发展。相应的，罕见病队列研究也将极大推动精准医学理念在中国的发展，二者相互促进，相辅相成。

二、罕见病的研究进展

近期，全球多个国家均已将罕见病研究作为国家发展战略[5]。欧盟于2014年启动"地平线2020"计划，将罕见病列入了重点研发领域[6]。此外，国际罕见疾病研究协会(IRDiRC)的创立也有力推动了全球罕见病研究的发展[7]。罕见病的研究具有战略意义，帮助各国抢占生物医药科技制高点，实现罕见病研究及其相关药物研发领域的突破，推动科学创新，形成产业市场，支撑精准医学研究。

(一)注册登记系统及大型队列的建立

罕见病具有发病率低、患者分散不易集中等特点，临床表现的梳理多基于大量个案报道，系统性和一致性不佳，获得可靠的流行病学数据极为困难。大型队列研究及相关注册登记是解决上述问题的最佳方案。新生儿糖尿病是发病率仅为十万分之一的罕见疾病[8]。在一项为期14年的队列研究中，来自79个国家的840例新生儿糖尿病患儿的致病基因被成功识别，22个与新生儿糖尿病发病相关的基因和6个对临床诊疗和预后判断具有显著影响的临床表型相互关联。一旦出现临床表现，可立即采用基因测序技术明确致病基因，制定相应的临床诊疗方案[9]。全球各地建立的针对不同疾病的罕见病注册系统及罕见病大型队列研究[10,11,12,13,14]，为描绘罕见病病程的发展、评估干预手段的效果及不良反应、获得基础流行病学数据及卫生经济学指标参数、研发药物靶点及临床试验支持等提供了至关重要的平台，有效推动了罕见病诊疗水平的提高和相关科学研究的发展。

(二)发病机制的阐释

由于罕见病受基因因素影响较大，对发病机制的研究将极大推进对该病的了解，为罕见病的疾病分型、早期诊断及后续针对性治疗提供依据。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)的机制研究就是一个例子。从发病机制的角度上进行分类，PPGL可以根据突变的亚型进一步细化为3类：(1)1a类是三羧酸循环重编程；(2)1b类是(假性)低氧信号通路激活；(3)2类是激酶通路异常[15]。这些突变的亚型可以作为生物标记，来预测患者对系统性治疗的敏感性[16]。除此之外，已识别出13个位点与PPGL的发生发展有关[15,17]，这为靶向药物的研发提供了新的靶点。对PPGL发病机制的研究使得对该疾病的进一步分类成为可能，并且为亚类疾病针对性的治疗、新靶点药物的研发指明了方向。

(三)诊断方法的创新及早期干预

罕见病的诊断方法日益创新，越来越多疾病的诊断依赖于临床表征和组学信息的结合，将临床表型一致的疾病细化分类。诊断方法的创新也使得早诊断成为可能，实现对疾病的早期干预甚至产前干预。一个典型的例子是多发性内分泌腺瘤综合征2型(MEN2)。MEN2是由原癌基因RET突变导致的遗传疾病，发病比例仅为1∶200 000[18]，绝大部分患者的第一个临床症状为甲状腺髓样癌。肿瘤一旦从甲状腺转移，患者的预后将极大降低[19]，及早进行诊断可以有效提高患者的生存质量甚至治愈MEN2。在北美神经内分泌肿瘤协会发布的甲状腺髓样癌公共诊断指南和管理中，将临床症状和基因突变位点直接关联，将不同密码子突变的患者划分为三级，对各级患者进行甲状腺切除手术的时间给出建议[20]。根据此项指南进行了甲状腺摘除的9例患者均完全治愈，而超过推荐年龄进行治疗的19例患者复发率达到了42%[21]。依赖基因测序等技术革新诊断方法，对疾病进行早期诊断及干预，可以极大改善罕见病患者的预后。

(四)精准治疗及预后改善

罕见病的精准治疗依赖于其与精准医学的结合。精准医学的核心理念是使用基因组、暴露组、微生物组、生活习惯等多维度信息提升个体化治疗的水平[22]，这对于罕见病而言是最理想的诊治模式。新生儿糖尿病是精准医学应用的一个突出体现。KCNJ11基因突变会导致新生儿患有发育迟缓-癫痫-新生儿糖尿病，该基因编码KATP通道中的Kir6.2亚单位，因此可以通过关闭KATP通道恢复胰岛素分泌，起到治疗效果[8,23]。这一研究结果促使治疗方案从传统的胰岛素治疗改为使用大剂量磺脲类药物治疗，不但理想地控制了患儿血糖水平，而且使得患儿的生长发育、行走、语言等功能都得到发展[24,25]。这提示对罕见病进行精确治疗极其重要，针对性的治疗可以极大改善患者的生活质量和疾病预后。

(五)罕见病研究对新药研发的支撑作用

1．对罕见病的研究为新药提供机制解释：

临床试验可以帮助确认新药在疾病治疗中的作用，但是其具体的作用机制、作用靶点往往无法在第一时间得到解答。而针对罕见病的研究可以增进对罕见病致病基因的了解，从而为新药作用机制的解释提供突破点。一个典型的例子就是罕见病尼曼匹克病致病基因的研究，帮助解释了用于心血管疾病预防的药物依泽麦布的作用机制。依泽麦布可以作用于NPC1L1蛋白，抑制其活性，减少胆固醇从肠道的吸收，但其降低心血管疾病风险的具体机制一直存在争议。研究者对7 364例冠心病患者和14 728名正常对照的NPC1L1外显子进行测序，发现了15种导致基因失活的突变。针对其中1种特异性失活突变(p.Arg406X)，在22 590例心血管疾病患者和68 412名正常对照者中进行测序，发现NPC1L1失活突变杂合携带者的平均低密度脂蛋白胆固醇水平和患冠心病风险均远低于非携带者。这项研究证实了对NPC1L1的功能抑制是依泽麦布产生心血管保护作用的主要机制[26]。后续重要的IMPROVE-IT研究也进一步证实联合使用他汀类药物及依泽麦布对心血管疾病风险的协同降低效应[27]。

2．基于机制的基因治疗：

基因治疗是一个理想的治疗罕见病的方式，在包括镰刀型贫血症、地中海贫血在内的单基因突变导致的罕见血液系统疾病中，基因治疗成果突出[28]。在眼科罕见疾病研究领域，RPE65基因突变所致遗传性眼盲的基因治疗有望成为美国食品和药品管理局(FDA)批准的首个基因治疗方案[29]。除此以外，基因治疗也很可能成为AMish致死性小脑症(MCPHA，OMIM#607196)等转运蛋白突变所致疾病的理想治疗方式。研究发现在MCPHA患者中，编码线粒体内膜上转运脱氧核苷酸和硫胺素焦磷酸(TPP)转运子的SLC25A19基因发生突变。TPP是3个线粒体酶的辅因子，缺乏TPP解释了MCPHA的生化特征[30,31]。在治疗上，可以使用药物增强转运子的活性，或寻找方法避开转运子将TPP直接运输到线粒体上[32]。虽然目前为止仍未找到靶向SLC25的药物，但是数个动物实验已经证明基因治疗可以成为转运子突变致病的治疗策略。在针对葡萄糖-6磷酸转运子缺乏致病的1b型糖原贮积病(GSD-1b)的研究中，基因治疗恢复了SLC37A4缺陷小鼠多种组织中SLC37A4的表达，减少了肝脏中的糖原沉积[33]。由于受基因因素影响大，罕见病是基因治疗的理想应用领域，罕见病研究可以有效推动基因治疗的进步。

3．罕见病的发病机制成为常见疾病新药的靶点：

对于罕见病中单基因遗传病的研究也可能提示常见内分泌疾病的治疗方案，帮助寻找到新的治疗靶点。家族性肾性糖尿病(OMIM 233100)就是一个典型的例子。SLC5A2基因表达钠-葡萄糖共转运体(SGLT)2，其突变会导致家族性肾性糖尿症[34]。这为研发治疗糖尿病的药物提供了思路。针对SGLT2的抑制剂可以减少SGLT2的表达量，从而减少肾脏对葡萄糖的吸收，降低血糖水平，治疗2型糖尿病的高血糖。目前，卡格列净、依帕列净等数个SGLT1和(或)SGLT2的抑制剂已经被批准用于2型糖尿病的治疗[35]。此外，还有其他多种SGLT1、SGLT2抑制剂正在进行药物试验，很有可能在未来用于治疗2型糖尿病。对罕见病机制的研究很可能在常见疾病的新药研发上提供宝贵思路[32]。

4．孤儿药研发后的适应症拓展及对制药产业的推动：

孤儿药是指特异性治疗罕见病某一适应症的药物。后续研究发现很多孤儿药的适应症都可以进行拓展，阿法依泊汀、美罗华、因福利美等孤儿药都被批准用于更大范围的适应症。而孤儿物的研发、上市、专利会得到多个国际组织的支持和多国政策支撑。近年来，治疗罕见病的药物占FDA批准药物总数的35%以上[36]。为减轻孤儿药投资人负担，美国FDA和欧盟药品管理局(EMA)进行合作，申请者可以向2个组织平行申请[37]。因此罕见病药物研发可以有力推动制药产业的发展。伊马替尼(INN)最初研发适应症为罕见病急性早幼粒细胞白血病(AML-M3)，在后续研究中发现这一药物应用范围广泛，可以用于治疗费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病、费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病、伴FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成人嗜酸粒细胞过多综合征(HES)[38]、胃肠道间质瘤(GIST)等多种疾病。从罕见病药物的研究出发，扩展药物适应症，可以促进制药产业发展。

三、中国国家罕见病注册体系及其队列研究

(一)中国罕见病研究面临的问题及启示

相较国外，我国人口基数较大，罕见病资源优势明显，但是现有罕见病研究多为研究者发起的单中心或多中心病例收集，研究资源分散，研究能力总体薄弱，缺乏信息交流共享，因此未能将资源优势转化为科研优势。而建立统一的信息共享平台首先需要制定统一的标准，特别是数据传输标准、术语和本体以及研究规范[39]。由于国内各医院诊疗水平差异较国外更大，不一致、不标准的诊断和治疗问题将更加严重，因此更应重视标准的建立和统一。

罕见病数据涉及患者隐私安全，但国内目前仍缺乏患者隐私相关行业标准，导致罕见病研究在伦理学上尚存争议。而各独立研究机构需要准确记录患者信息，因而患者隐私更易泄露。这要求中国罕见病研究能够加强网络信息平台安全管理，对具有独特个体特征的信息和数据加以保护，保障患者身份不会被重新识别[40]。罕见病队列数据量接近PB(1 PB＝1 024 TB)级别，且数据量大、类型多样，对数据实时性、可扩展性、容载能力均有很高的要求[41]。在数据收集完成后，需要借助医学信息学的分析手段，进行进一步精准分析，因此罕见病研究不仅需要医学领域知识，也需要信息学的技术支撑，这对我国医学信息学的发展提出了要求。

(二)本研究规划及机制创新

本项目将首次建立国家罕见病注册登记平台，建设可供多中心项目研究单位同时使用的网络数据平台，并完成包括罕见病注册登记研究通用标准、罕见病队列研究申报流程、罕见病数据共享机制等技术标准的制定。作为中国首次进行的全国范围的大规模罕见病注册登记，本研究选择全国20家在罕见病研究方面具有领先地位的单位参与，聚集了我国罕见病研究最重要的力量。以项目参加单位为依托，构建中国罕见病诊疗服务体系，并在此基础上建立和健全罕见病多中心临床资料库和生物样本库2个国家数据库，开展超过50种5万例罕见疾病的注册登记研究，获得国际罕见病研究最大的患者人群。通过这一基础工程，尽快将我国罕见病资源优势转化为科研优势，加速罕见病研究和科研创新，推动我国生物医药发展，使我国罕见病研究进入国际先进行列。

通过机制创新，本研究以覆盖全国的罕见病临床服务网络为基础，在临床诊疗服务的流程中完成病例注册、队列建立及随访。在信息平台建设过程中，纳入罕见病研究的重要术语体系，并与国际先进的罕见病研究网络进行对接，提高数据标准化程度、可交互性，提升数据挖掘的潜力。通过原始资料采集及表单式信息采集结合的模式，提升临床数据的质量，借助统一的测序及生物信息学分析平台，严格控制组学数据的质量，在此基础上纳入专业的数据监察机构，实现高水平的数据质量控制，为后续的科学研究提供强有力的支撑。

四、国家罕见病注册体系及其队列研究对推动中国医学发展的意义

(一)为罕见病相关政策制定提供依据

罕见病不仅是医学问题，更是一个社会问题。多年来，罕见病在我国政策层面推进缓慢，其中一个重要原因是尚未有罕见病队列研究，缺乏统一的信息平台和有效的评估手段，政府无法获得我国罕见病基本信息，如罕见病发病状况、医疗需求、产业研发动力等。此次建立的罕见病队列研究采用队列研究形式，在以往关注少、意义重大的临床表型与基因型关联分析方面深入探索，将推进我国医疗领域不再以单一的疾病现患状态或实验室结果作为评价疾病的简单方式，而是综合运用患者个体化信息，采用综合预测模型作为疾病现状及发展预测的核心手段，实现对我国罕见病现状的准确评估，这将是我国疾病评价体系的一次重大进步。基于队列研究，积累疾病自然病程、预后、治疗反应及相关费用等信息，将极大缩短罕见病资源的积累过程，对推动我国罕见病研究和罕见病事业具有重要意义，为罕见病相关政策评估提供重要的科学依据。

(二)系统性阐释中国人群特异性的疾病机制

罕见病临床队列研究是从无到有的创举，项目推动全国多中心首次在一个平台、一个标准下大规模开展包含超过50种、多达5万例的罕见病队列研究，获得中国罕见病大样本的临床数据。由于所研究的罕见病患病率平均不到1/10 000，可以推算，绝大部分罕见病的研究人群几乎覆盖全体国民人口，数据具有代表性和中国人群特异性，可以准确地获得我国罕见病的流行病学数据，认识中国罕见病特征性临床表型和遗传特征。国家罕见病注册登记平台的建立，将强化我国罕见病资源优势，对深入研究疾病特征和机制具有重要的战略意义。

(三)总结临床特点，提升临床诊疗水平

本项目融入精准医学的理念，构建共享的中国罕见疾病网络信息系统，通过临床队列研究数据与样本库，整合临床诊疗信息，寻找诊断和治疗罕见病的精准手段，形成可开展预后研究的随访数据库体系及评价模型，将极大地提高我国罕见病的诊治水平。

对于罕见心肺肾病，将对所有可能与基因突变相关的患者进行基因检测，与患者临床信息进行整合，构建数字化临床表现型与基因型评价分析模型。对于内分泌代谢罕见疾病，将开展重要内分泌代谢系统罕见病的遗传分子特征分析，利用基因组学二代测序与功能试验研究平台发现新的致病基因。对于血液系统罕见病，将对生物样本库标本进行基因组学分析，揭示这些血液罕见病的分子特征及克隆生物学演变模式，分析其与临床病程的相关性。对于神经骨骼皮肤罕见病，将完成13～16种、总数约11 500例的罕见疾病注册登记研究，了解疾病精准表型和自然病程，为疾病干预研究奠定基础。对于儿童罕见病，将建立符合国际标准规范化的诊治流程(含分子分型体系)和儿童罕见病的分子诊断与产前诊断中心，进行产前诊断，提供妊娠指导。

(四)助力新药研发及推动健康产业发展

罕见病药物研发已经成为各国产业极为关注的目标。据估计，罕见病药物的市场增速是非罕见病药物的2倍，到2020年，罕见病药物全球销售将达到1 780亿美元，在处方药物销售中占20%，因此，罕见病药物的市场展现巨大商业价值[37]。而我国罕见病药物严重依赖进口，孤儿药的可及性低，价格远超出一般人群的经济承受能力[42]。未来我国生物医药产业发展中，孤儿药研发将成为发展亮点。本项目通过整合罕见病的临床信息及组学信息，阐释罕见病的发病机制，提供特异性治疗药物和治疗方法的突破点。罕见病患病人群的集中也为后续的诊疗技术研究和临床试验提供了可能，为罕见病的精准诊断与转化医学研究提供强大支撑，从而推动生物医药产业发展。

五、结语

罕见病是当今医学的重大瓶颈问题，其研究具有重要意义。罕见病研究是推动医学科技进步的国之利器，将有力推动国家医学进步，促进医疗领域跨越式提升，助力实现公众健康服务需求。在我国开展罕见病临床队列研究，并将罕见病研究与精准医学思路相结合，是面向医学科技前沿、面向国家医学科技进步重大需求，是带动和引领医学各领域科技创新，特别是我国疾病防控整体水平提升的重要举措，将有助于我国掌握全球医学科技进步、科技竞争的先机，占领医学发展的制高点。中国罕见病注册登记系统及其临床队列研究是推动健康中国建设紧迫而现实的战略实践。

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